Ganó el campeonato de Europa de 125cc en 2002, haciendo también 6 apariciones en el campeonato del mundo de 125cc. El siguiente año compitió en todas las carreras de 125cc. Su mejor puesto ese año fue un 4º puesto en el Gran Premio de Valencia, acabando el campeonato en 21º posición con 31 puntos. En 2004 siguió en 125cc, consiguiendo su primera victoria en el Gran Premio de España, con lluvia. En 2005 ganó otra vez en Jerez, esta vez con tiempo seco.
En 2006, se trasladó al campeonato de 250cc con el equipo Gilera. Su mejor resultado ese año fue un 6º puesto en China. Acabó 10º en el campeonato. En 2007 continuó con el mismo equipo, acabando otra vez 10º el campeonato. El 1 de junio de 2008, en el Gran Premio de Italia en Mugello, consiguió su primera victoria en 250cc en controvertidas circunstancias. Cuando faltaba una vuelta para el final, se tocó con Héctor Barberá, haciendo que éste se cayese. El 8 de junio consiguió otra victoria en el Gran Premio de Cataluña adelantando a Álvaro Bautista en la última vuelta. En la penúltima prueba de 2008, en Malasia, Simoncelli acabó 3º, proclamándose campeón del mundo de 250cc3 y pasando a ser desde la temporada 2010 piloto de MotoGP.4
El 23 de octubre de 2011 en el circuito de Sepang (Malasia), sufrió una caída tras la que, todavía aferrado a su montura, fue atropellado por Colin Edwards y Valentino Rossi de un modo tan brutal que incluso su casco salió despedido. El piloto italiano sufrío muy graves traumatismos en cabeza, cuello y pecho, lo que le produje un paro cardíaco. Los médicos de la clínica estuvieron 45 minutos intentando reanimar al piloto pero finalmente se declaró su muerte.
Por lo menos murió haciendo lo que más le gustaba, siempre estaremos orgullosos de él. Es una pena para el motociclismo, descansa en paz Marco. #58.
